导读：Wilson病是一种常染色体隐性遗传的铜转运障碍疾病，临床表现以肝病和神经系统症状最为常见，是少数具有有效治疗手段的遗传疾病之一。目前以青霉胺(PCA)为代表的金属络合剂驱铜治疗方法在临床应用上存在一定的局限性，使其适用人群和治疗效果受到限制。在西医对Wilson病认识的基础上，结合王新陆教授的血浊理论可知，Wilson病的中医病因病机责之先天不足，肝肾亏虚，铜毒内聚，酿生血浊。根据血浊理论可以清化血浊法治之。
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祝若瑜,王中琳,王新陆.基于血浊理论探讨Wilson病的辨治.天津中医药,,38(7):-.
ZHURuoyu,WANGZhonglin,WANGXinlu.DiscussionondifferentiationandtreatmentofWilsondiseasebasedonthetheoryofbloodturbidity.TianjinJournalofTraditionalChineseMedicine,,38(7):-.
基于血浊理论探讨Wilson病的辨治
祝若瑜,王中琳,王新陆
（山东中医药大学,济南）
Wilson病也称肝豆状核变性(HLD)，是一种由基因异常导致的铜转运障碍疾病，可导致肝脏、肾脏、神经系统、血液系统等受损。目前治疗手段有限，尚不能完全治愈。笔者试从王新陆教授血浊理论探讨Wilson病的发病机制，以充分认识铜毒血浊的性质及致病特点，为临床辨治Wilson病提供新的思路和方法。
1西医对Wilson病的认识Wilson病是一种常染色体隐性遗传疾病，在世界范围内的患病率约为1例/例活产，在中国汉族人群中，Wilson病的患病率大约是5.87/。Wilson病是一种铜转运障碍疾病，由P型铜转运ATP酶(ATP7B)基因突变所致，该基因位于人染色体13q14.3，主要在肝细胞内表达，负责胞内铜转运蛋白ATP7B的编码。ATP7B使铜原子与原铜蓝蛋白结合形成铜蓝蛋白，并介导多余的铜通过胞吐作用排入胆汁，最终以粪铜的形式排出体外。约50%的铜经胆汁排泄，剩余50%经其他胃肠道分泌物排泄，将铜排泄至胃肠道是调节铜稳态和防止铜中毒的主要途径。ATP7B功能缺陷引起的铜离子跨膜转运障碍使铜最先在肝细胞内蓄积，过量的铜与金属硫蛋白结合，均匀分布于细胞质中。当蓄积的铜超出金属硫蛋白的结合能力时，肝细胞中出现严重线粒体功能障碍，且脂质和DNA氧化损伤增强，蛋白质合成受到抑制，肝细胞开始出现凋亡或坏死，导致铜被释放入血。血清中游离铜浓度升高，随血液循环在肝外组织沉积，铜介导的氧化应激反应开始造成其他组织和器官(主要是中枢神经系统)的损伤，进而产生铜中毒的一系列症状。肝病、神经系统和精神症状是Wilson病的主要临床表现。目前西医并没有完全治愈Wilson病的方法，患者往往需要终生服药。清除组织中已经沉积的铜并缓解其毒性和防止铜的再沉积是治疗Wilson病患者体内铜过载的两个主要治疗手段。临床上主要通过使用铜离子络合剂达到清除铜的目的，最常使用的口服药物是青霉胺。青霉胺可与铜螯合，使铜与蛋白质、肽类及细胞膜等和铜结合较弱的部位分离，并促使铜从尿液中排出。但部分具有神经系统症状的患者常不能耐受，会加重他们的神经系统症状，或引发新的神经系统症状，约30%的患者因此不能接受长期服药治疗。口服螯合剂和锌盐可阻止肠道对铜的吸收并促进排铜，防止铜在体内沉积，维持排铜效果。这些药物能够一定程度上改善Wilson病的症状和体征，但毒副作用较多，严重时可加剧Wilson病患者的肝损伤。2Wilson病的病因病机2.1先天不足，肝肾亏虚是发病的根本原因《灵枢·天年》云：“*帝问于岐伯曰：愿闻人之始生，何气筑为基，何立而为楯……岐伯曰：以母为基，以父为楯。”《景岳全书·小儿补肾论》曰：“精合而形始成，此形即精也，精即形也。”人始生，先成精，人之生长发育，五脏六腑的形成，皆依赖与生俱来的先天之精。先天之精禀受于父母，秘藏于肾，故曰肾乃先天之本，如《幼科发挥·肾所生病》中所言：“肾主虚，即胎禀不足之病也。”若先天之精不足，禀赋欠缺，则阴阳而合之后，不能荣养胚胎，以致脏腑之气虚弱，易患先天疾病，当责之于肾。Wilson病由遗传缺陷所致，先天禀赋不足，肾中精气素亏，脏腑失于濡润，泌别清浊、传化糟粕失调，且“肾为胃关，开窍于二阴，所以二便之开闭，皆肾脏之所主”，自饮食摄入的铜既不随胆汁排出，又不能从二便外泄，日渐积蓄于体内，成为铜毒。“肝之余气，泄于胆，聚而成精”，胆汁在肝脏生成，铜毒自出生即在体内累积，肝脏最先受累。铜毒内积于肝，毒害肝脏，使肝失疏泄，损伤肝血。加之肝肾同源，精血相生，肾精不足则肝血亦虚。日久则精不生血，血不养精，肌肉失于濡润，阴不敛阳，肝风内动，出现肢体震颤，阵挛强直等症状。故先天不足，肝肾亏虚，气血不足是Wilson病的发病之本。与一般疾病早期多实证，日久正气损伤，虚实夹杂不同，Wilson病初起以肝肾不足，气血亏虚为主，铜毒久聚于体内，因虚致实，酿生湿热、瘀血、痰浊，凝结阻滞为患，损伤诸脏，变生诸证。2.2铜毒内聚，酿生血浊是发病的关键因素血浊是指血液受各种因素影响，失却正常生理状态，或因之而循行规律紊乱失司，从而扰乱脏腑气机的病理现象，包括血的物质构成浑浊和由此所致血行紊乱失常两个方面。血液受体内外各种致病因素影响，失却其清纯状态，从而产生血浊。其中，血液中滞留的有害代谢产物是影响血液清纯状态的主要因素。《格致余论·慈幼论》云：“儿之在胎，与母同体，得热则俱热，得寒则俱寒，病则俱病，安则俱安，浊则俱浊。”《医林改错·论痘非胎毒》言“儿在母腹，始因一点真精凝结成胎，以后生长脏腑肢体，全赖母血而成，胞胎内血中浊气，降生后仍藏荣血之中”，是为血浊。人之生也，以父精母血相合而成，若先天之精血不清纯，则阴阳而合之后，浊邪孕育于胞胎之中，待至胎儿降生，仍存于小儿稚阴稚阳之体及血脉之中，因而导致先天禀血浊而生。铜本为人体必需元素，皆因先天禀赋不足，脏腑气机失调，外泄无门，滞留于体内，聚乃成铜毒浊邪，入血则污染血液，化为血浊。血液循行诸经，濡养脏腑，《景岳全书·血证》云：“故凡为七窍之灵，为四肢之用，为筋骨之和柔，为肌肉之丰盛，以至滋脏腑，安神魂，润颜色，充营卫，津液得以通行，二阴得以调畅。凡形质所在，无非血之用也。”血衰则形萎，血败则形坏，铜毒浊邪随血行遍布全身，沉积于五脏六腑，扰乱脏腑功能，变生诸证。Wilson病的诸多病变中，除却肝病，脑髓受损最为明显。《类证治裁·卷之三》曰：“脑为元神府，精髓之海，实记忆所凭也。”脑者人身之大主，为一身之宗，百神之会，人的灵机记性、精神活动即发自于此。《灵枢·营卫生会》曰：“血者，神气也。”《灵枢·平人绝谷》云：“血脉合利，精神乃居。”血是人体精神活动的主要物质基础，脑为清窍，清者纯，杂者钝，脑髓虽由肾主，但惟有得到气血的不断充养，方能充分发挥濡养脑神的功能。血液污浊，无以化神，脑髓失养，浊血扰乱神明，髓减脑消，神机失用。加之病久铜毒沉积于脑，损伤脑络，使人反应迟钝，记忆渐消，言语失用。“诸躁狂越，皆属于火”，Wilson病往往累及多脏，证候复杂，若铜毒与痰火瘀血相合，气滞血瘀，蒙蔽清窍，扰乱神明，则又可致神机错乱，狂妄不宁，精神失常。《丹溪心法·鼓胀》言：“今七情内伤，六淫外侵，饮食不节，房劳致虚，脾土之阴受伤，转运之官失职，胃虽受谷，不运化，故阳自升，阴自降，而成天地不交之痞，清浊相混，隧道壅塞，郁而为热，热留为湿，湿热相生，遂成胀满。”诸湿肿满，皆属于脾。脾主水液代谢，铜毒积于脾，脾土受伤，运化之职，酿生水湿痰浊，水停腹中，与瘀血互结，渐成鼓胀。《金匮要略·*疸病脉证并治》曰：“*家所得，从湿得之。”湿浊之邪阻滞于脾胃肝胆，且肝为铜毒所害，疏泄失常，使胆液不循常道，随血泛溢肌肤，发为*疸。《景岳全书·传忠录·脏象别论》云：“血者水谷之精也。源源而来，而实生化于脾。”脾为后天之本，气血生化之源，铜毒伤脾，生化无源，则气血亏虚。《沈注金匮要略·卷十六》言：“人五脏六腑之血，全赖脾气统摄。”《金匮翼·卷二》云：“睥统血，脾虚则不能摄血；脾化血，脾虚则不能运化，是皆血无所主，因而脱陷妄行。”脾不统血，血液溢于脉外，渐成瘀血。一些患者可出现溶血性贫血和维生素K治疗无效的凝血障碍。2.3血浊既是病理产物，也是致病因素铜毒进入血液后，血液受到污染，破坏了其至清至纯的状态，酿生血浊。《素问·玄机原病式》中提到：“血气者，人之神，不可不谨养。”血浊既成，必将导致血液的濡养、化神功能失常，进一步加剧气机紊乱。浊为阴邪，其性黏滞，留伏脉道，滞涩不散，易阻碍气机，而且会和痰、瘀、毒胶结相兼。作为继发性致病因素，加重病理变化，使病机愈加复杂。《灵枢·阴阳清浊》中云：“清者其气滑，浊者其气涩。”血为气之母，浊阻气机，从而使气机不畅。气为血之帅，气机受阻，则血行迟滞。津液的运行有赖于气机的调畅，正如《景岳全书·痰饮》所云：“津液者血之余，行乎脉外，流通一身，如天之清露，若血浊气浊，则凝聚而为痰。”血浊日久，浊阻气滞，津液正常循行受阻，水津失布，则停而为湿，聚而成痰。痰阻气滞，血行不畅，又可积而成瘀。瘀血、痰饮、毒邪三者相互影响，形成恶性循环，血液不能自清，血浊愈重。如《脉因证治·痈疽》中云：“津液稠黏，为痰为饮，积久渗入脉中，血为之浊。”《血证论·瘀血》中又云：“血积既久，亦能化为痰水。”浊、痰、瘀三者相兼为病，互为因果，阻碍气机，使病程缠绵，胶着难愈，甚至变证频发。3Wilson病的治法3.1清化血浊是未病先防、既病防变的关键欲治未病，化浊为先。Wilson病患者自出生后就开始出现铜蓄积，且铜代谢障碍会持续终生，随着铜的不断积累，患者将逐渐出现各种临床表现。在患者因肝病或其他并发症就诊前，通常没有明显表现，仅存在无症状的生化异常和肝脏组织学改变。在未出现明显症状，仅存在血液成分改变的时候，就应当将治疗重心前移，未病先防，运用清化血浊之法，及时清除血中铜毒浊邪，促进铜的代谢，恢复并维持血液的至清至纯状态，预防其他病理产物生成和不可逆的脏器损伤，可在一定程度上阻截病程进展。无证可辨，化浊为先。铜毒血浊致病隐匿，伤人体正气于无形，在一些Wilson病患者中，肝病可能无症状地进展，有些因为家族成员患病进行家族筛查时才发现存在慢性活动性肝炎，有些患者直至青春期才会出现肝硬化的多种并发症或急性肝衰竭。传统中医辨证思路在治疗Wilson病的无早期症状患者时，易受到舌脉如常、无证可辨的掣肘。但此时已发生了血浊的病理改变，只有先行化浊，方能先安未受邪之地，消弭疾病于无形之中。既病防变，改善患者预后。肝脏是铜在体内蓄积的初始部位，是Wilson病患者最早出现病变的器官。早期可能仅表现为肝细胞脂肪变性，随着疾病进展，铜在肝脏内大量蓄积，会出现明确的肝细胞坏死，最终发展为肝硬化。肝细胞被损害后，铜在肝外沉积，逐渐损伤其他器官。作为少数几种可以有效治疗的遗传性疾病之一，Wilson病患者的预后与开始治疗的早晚、能否长期维持治疗密切相关。如不进行有效的治疗，Wilson病通常会致命，患者常死于肝硬化、急性肝衰竭或进行性神经系统疾病的并发症。当患者出现神经系统症状后，中位生存时间大约为5年。但接受并依从治疗的Wilson病患者通常可获得较好的预后，在没有发生晚期肝病的患者中，期望寿命与健康人没有较大差别，即便是已经出现了晚期肝病的患者，若能接受规范的治疗，仍能获得较好的转归。若能在发病后及时采取清化血浊的方法，抑制铜毒在体内沉积，干预血浊状态的形成，使血液恢复濡养、化神的功能，改善已有的症状，并预防其他脏器损害和并发症出现，则能改变Wilson病患者的结局。3.2清化血浊，祛除铜毒是Wilson病的根本治法中医文献中并无肝豆状核变性病名的记载，根据Wilson病的临床表现，可将其归于“颤病”“鼓胀”“痉病”“狂病”“*疸”等范畴。前人依“颤振乃肝之病，风之象”“诸风掉眩，皆属于肝”等，见Wilson病患者头摇肢颤、筋脉挛急、角弓反张诸症，认为Wilson病当从肝风入手，以平肝息风之法治之，因其遣方用药多选用蜈蚣、全蝎、地龙等虫类药及龟板、鳖甲、牡蛎等贝壳类药，此类药物含铜较高，反不利于缓解症状。铜毒的积累、血浊状态的持续是Wilson病产生和发展的关键。根据王新陆教授的血浊理论，Wilson病的治疗当从清化血浊，驱铜排毒，恢复血液正常生理状态入手。《灵枢·逆顺肥瘦》曰：“血浊气涩，疾泻之，则经可通也。”可见，浊之在血脉，如污物之在江河。欲去江河之污物者，必疏通河道；欲除血中之浊者，须采用清化通利之法，给邪以出路，浊去则经脉通畅。铜在体内主要经二便排出，欲使羁留的铜毒排出体外，治法当以清化通利为主。王新陆教授根据多年临床经验，总结并提出多种具有清化血浊作用的方药。经过临床验证，其中部分中药对于Wilson病具有较好的疗效。*连苦寒，归心、肝、胃、胆、大肠经，功善清热燥湿、泻火解毒。《名医别录》中云其“除水利骨，调胃厚肠益胆”。*连的有效成分小檗碱可以通利胆汁、保护肝脏，对于慢性胆囊炎和肝炎具有治疗作用。萆薢，苦，平，气微降泄，功效利湿浊，祛风湿，《本草纲目》云其能去浊分清。大*，性寒，味苦，可泻下通便，活血祛瘀，《神农本草经》谓其能荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷。柴胡归肝胆经，功善清肝泻火，疏肝理气，解郁散结。肝之疏泄有常，则胆汁排泄有度。泽泻之功，长于行水，宣通水道，使铜毒血浊自小便而出。能降血脂、血压，具有保肝作用。茵陈清香宣泄，可清热利湿，利胆退*。川芎活血行气，通畅经络以利铜浊毒邪排出，保护肝脏免受损伤。现代药理研究发现，*连、萆薢的含锌量高。锌能诱导肠上皮细胞内的金属硫蛋白与铜结合，干扰铜的吸收，促使铜进入血液循环，使其随肠上皮细胞的更新从粪便中排出，能够促进铜的负平衡。*连中含小檗碱，具有通利胆汁，促进胆汁分泌和代谢，减少胆汁堆积的作用。有研究证实，大*可降低血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、一氧化氮及内毒素的含量，减少平滑肌肌动蛋白及胶原蛋白的基因表达，使机体炎性高动力状态降低，减少肝细胞炎性坏死，并促进肝细胞修复再生，缓解肝纤维化的程度。武玉清等发现大*的主要成分蒽醌衍生物番在肠道中经过细菌酶的作用被分解为大*酸蒽酮，刺激大肠黏膜以增加肠蠕动，或有助于减少肠道对铜的吸收。大*可增加胆汁中总胆红素(TBIL)和胆汁酸的含量，调节胆道括约肌和十二指肠第二段的舒缩状态，增加胆流的驱动力，并疏通胆道内淤积的胆汁，减小胆流阻力，从而促进胆汁排泄。茵陈中主要含多种利胆有效成分，如6，7－二甲氧基香豆素、绿原酸、咖啡酸和羟基苯乙酮，能使胆汁分泌增加。杨任民等以促进排铜为主要治法，酌加通腑泻热、活血化瘀之品，拟肝豆汤(大*、*芩、*连、穿心莲、半枝莲、萆薢)、肝豆片(*连、大*、莪术、丹参、姜*等)、肝豆排铜丸(石菖蒲、郁金、地龙、川芎、萆薢、金钱草、茯苓、白术、炙甘草等)等方，使Wilson病患者的症状和实验室指标均有所改善。4小结目前，西医对Wilson病的治疗手段较为单一，且毒副作用不能避免，使得Wilson病患者的获益有限。铜毒和血浊作为重要的病理因素，贯穿了Wilson病发病的始终，以王新陆教授的血浊理论为指导，以清化血浊，祛除铜毒为中心组方用药，未病先防，既病防变，使血液重新恢复其清纯之性与正常的循行规律，以期达到缓解Wilson病症状，改善患者预后的目的。
基金项目：国家重点研发计划“中医药现代化研究”：中部地区名老中医学术观点、特色诊疗方法和重大疾病防治经验研究(YFC)；王新陆全国名中医传承工作室(鲁财社指[]52号)；齐鲁内科血浊学术流派传承工作室项目(鲁卫函[]45号)；山东省中医药科技发展计划项目(-)。
作者简介：祝若瑜(-),女,硕士研究生,研究方向为中医药治疗神经系统疾病临床与基础研究。
通讯作者：王中琳;王新陆。
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