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基于BATMANTCM平台探讨刘尚 [复制链接]

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来源:《中华中医药学刊》网络首发日期:-08-03

基于BATMAN-TCM平台探讨刘尚义

国医大师抗瘤四味方干预前列腺癌机制

孙波1,李文2,秦忠2,陈云志2

(1.贵州中医院;2.贵州中医药大学基础医学院)

前列腺癌是常见的泌尿生殖系统肿瘤,其发病率和死亡率在男性恶性肿瘤中分别排名第二和第五,严重影响病人的生活质量。如何对前列腺癌进行有效合理的治疗,减少前列腺癌死亡率,提高前列腺癌患者的生活质量,是当今临床面临的问题。在防治前列腺癌方面,中医药具有多靶点、多途径的独特优势,控制前列腺癌发展,提高患者生活质量方面起到重要的作用。本文拟通过BATMAN-TCM网络药理学方法,对国医大师刘尚义教授抗瘤四味方(鳖甲、冬凌草、莪术、葎草)干预前列腺癌的多成分、多靶点网络关系进行探讨,旨在揭示抗瘤四味方的作用机制,为深入挖掘老中医经验方提供参考。

1材料与方法

1.1抗瘤四味方成分的收集与处理

本研究采用中药分子作用机制的生物信息学分析工具(BioinformaticsAnalysisToolforMolecularmechANismofTraditionalChineseMedicine,BATMAN-TCM),以关键词:BIEJIA、DONGLINGCAO、EZHU、LVCAO输入,检索抗瘤四味方的成分。

1.2预测靶标基因按照BATMAN-TCM操作步骤,设置“药物-靶标”间相似性得分Scorecutoff≥20,AdjustedP-value0.05,结合TherapeuticTargetDatabase(TTD)数据库,寻找疾病潜在的候选靶标基因。

1.3构建蛋白互作网络(PPI)探讨各潜在靶点蛋白相互作用,将抗瘤四味方干预前列腺癌预测的潜在相关基因传至STRING软件(string-db.org)构建PPI互作网络。

1.4网络的构建根据预测,在Cytoscape软件中,将筛选出的化学成分与潜在的作用靶点,通过系统提供的关联功能构建药物-靶点网络。在生成的网络中,节点代表化学成分、蛋白质,边代表化学成分-靶点相互作用。

1.5潜在靶基因功能分析根据抗瘤四味方干预前列腺癌的靶基因,对潜在靶基因进行分析。

2结果

2.1抗瘤四味方治疗前列腺癌的靶点筛选

通过BATMAN-TCM数据库检索,得到抗瘤四味方具有78个化学成分,其中抗瘤四味方干预前列腺癌的潜在靶点共12个(表1),提示抗瘤四味方干预前列腺癌对应的潜在靶点,与前列腺癌发生发展及治疗靶点具有高度吻合(P<0.05)。

2.2构建PPI网络

利用网络STRING软件构建抗瘤四味方干预前列腺癌相关靶点基因的PPI网络(图1),包含12个蛋白质节点以及各节点之间的关系(连线),其中2个蛋白质节点无相互作用关系。

2.3网络构建

在Cytoscape软件中构建在抗瘤四味方成分-靶点模型(见图2),可以看出,20个化学成分作用于前列腺癌的12个潜在靶点上,不同的化学成分,具有相同的作用靶点,同一化学成分具有不同的作用靶点,体现了抗瘤四味方具有多成分、多靶点的作用机制(表2)。

2.4潜在靶点功能分析

根据抗瘤四味方干预前列腺癌的靶基因,对潜在靶基因进行分析,得到潜在靶点的功能信息(表3),发现涉及跨膜转运、细胞信号转导、生物合成过程、分解代谢过程、应激反应等细胞生理病理过程。

3讨论

前列腺癌是男性泌尿生殖系统一种常见的疾病,目前尽管通过广泛的筛查和积极的治疗,提高了患者的生存率,但与治疗相关的副作用对患者的生活、生存质量产生了巨大的影响。中医药在对前列腺癌的治疗中发挥独特的作用。

刘尚义教授是国家第二界国医大师,全国第一、二、三、四批中医优秀(临床、基础)人才指导老师。师从贵州名医“葛氏疡科”第七代传人赵韵芬先生。刘老从医50余载,国学知识广博,中医药理论基础深厚,临床经验丰富,疗效显著,蜚声国内外,擅长肿瘤、慢性肾系疾病等疑难疾病诊治。常用经验方抗瘤四味方(鳖甲、冬凌草、莪术、葎草)作为基础方治疗多种肿瘤。

前列腺癌的患者,多数接受过手术或化学药物的治疗,肿瘤本身存在人体内也会耗气伤阴。因此,刘老认为阴虚伴随前列腺癌的整个病理过程。结合《内经》“结者散之”的治疗思想,在前列腺癌治疗中特别重视养阴散结药物的运用,将“养阴散结法”贯穿于前列腺癌治疗的整个过程中,主张治疗肿瘤宜养阴散结为主,即“留得一分津液,则留有一份生机”。常以抗瘤四味方为基本方,达软坚散结,清热消瘀之功效,辨病与辨证相结合,随病证加减。方中鳖甲有滋阴潜阳,软坚散结的功效,《神农本草经》载鳖甲:“主心腹癥瘕坚积,寒热,去痞息肉,阴蚀痔恶肉”。药理研究表明鳖甲能增强肿瘤患者非特异性免疫功能,影响肿瘤细胞线粒体功能,抑制肿瘤细胞生长增殖,起到抗肿瘤作用。莪术具行气止痛,破血消积的功效。《本草新编》载莪术“专破气中之血,癖可去,止心疼,通月经,消瘀血,治霍乱,泻积聚,理中气,乃攻坚之药”。药理研究表明莪术可以诱导肿瘤细胞的凋亡,抑制肿瘤细胞的微血管的生成而抗肿瘤。冬凌草具有解毒活血,消癥散痞之功,《全国中草药汇编》载冬凌草对食管、贲门、肝等肿瘤有一定缓解作用。药理研究表明冬凌草具有诱导肿瘤细胞的凋亡,阻滞肿瘤细胞周期,影响端粒酶的活性的抗肿瘤作用。葎草有清热散瘀,消肿的作用,《本草别录》载葎草“主瘀血,止精溢盛气”。通过抗氧化,活化巨噬细胞等抗肿瘤作用。全方具有养阴散结,化积消痞的功用。

BATMAN-TCM是一款中药网络预测工具,能够提供中药、方剂、成分潜在靶点预测以及提供KEGG、GO分析,能够较为系统的揭示中药多组分、多靶点的预测,能够提供成分-靶点-通路、成分-靶点-疾病关联的相关分析等功能,对中医药机制研究具有较好的预测作用。

本课题通过BATMAN-TCM发现,抗瘤四味方具有作用于雄激素受体(AR)的成分。异常AR信号对前列腺癌的发生发展至关重要。AR在前列腺癌早期和晚期细胞增殖、生存和侵袭都是必需的。前列腺癌对AR信号的依赖引发雄激素途径靶向治疗的发展。AR拮抗剂能改善前列腺癌的预后,是治疗前列腺癌重要的干预靶点。

维生素D作用于维生素D受体(VDR)参与多种生物学过程,包括骨代谢、调节免疫反应、调节细胞增殖和分化。维生素D在癌症发病中具有重要作用。维生素D在正常组织中能调节细胞分化和增殖,对肿瘤细胞增殖、凋亡和细胞粘附也具有一定调节作用。它还参与调节肿瘤的血管生成、侵袭和转移。多项荟萃分析和病例对照研究,发现前列腺癌风险与VDR多态性(Taqi、RS、RS、RS、RS、RS和RS)密切关系。

抗瘤四味方除了调节AR、VDR外,还可能调节甾体内固醇合成相关基因CYP17A1、炎症相关基因TGF-β、抑癌基因TP53等起到干预前列腺癌的作用。

综上所述,本研究BATMAN-TCM网络药理学方法,对国医大师刘尚义教授经验方抗瘤四味方进行成分-靶点预测,并构建蛋白互作网络初步预测抗瘤四味方干预前列腺癌的的分子机制,对深入挖掘名老中医经验方具有重要的参考意义。

版权声明:本文来源于《中华中医药学刊》网络首发日期:-08-03。中药大品种联盟(BBTCML)编校发布。编辑:远志。转载请标注作者及出处。本

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